Ο μύθος του Περσέα ξεκινάει και παλι από την Σέριφο.Ο Περσέας, γιος της Δανάης και του Δία που κατοικούσε στην Σέριφο, αποτελούσε εμπόδιο στον βασιλιά Πολυδέκτη που του αναθέτει να αποκεφαλίσει την Μέδουσα, που την έχει μεταμορφώσει η Θεά Αθηνά σε τέρας με μαλλιά από φίδια και βλέμμα που πετρώνει όποιν την κοιτάξει.Ο Περσέας με την βοήθεια των Θεών, καταφέρνει να την αποκεφαλίσει και επιστρέφει στη Σέριφο κρατώντας το κεφάλι της. Ο Πολυδέτης μη πιστεύοντας τον άθλο του απαιτεί να του δείξουν το κεφάλι της Μέδουσας και έτσι πετρώνεται και ο ίδιος. Εκεί αποδίδεται και η πετρώδη όψη του νησιού σύμφωνα με την μυθολογία.